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分子靶向抗肿瘤药物的不良反应及其处理对策(附史上最全癌症靶向药)
浏览量:277   发布时间:2019/2/13 15:50:07
近年来,我国恶性肿瘤的发病率明显上升,严重威胁了人们的生命健康。肿瘤的常规治疗手段包括手术、化疗和放疗,传统的化疗药物在杀死癌细胞的同时对正常细胞的杀伤力也不容忽视。近年来具有更强针对性的分子靶向药物成为了肿瘤药物治疗的研究热点。

尽管靶向药物与细胞毒类药物相比对正常细胞的毒副作用减少,但其不良反应也引起了人们的广泛关注。



分子靶向药物常见的不良反应及其处理对策


皮肤毒性

皮肤毒性多见于靶向作用于EGFR的临床药物,包括主要用于晚期非小细胞肺癌的小分子酪氨酸激酶抑制剂如吉非替尼、厄洛替尼,及主要用于转移性结直肠癌的人工合成的单克隆抗体如西妥昔单抗,尼莫珠单抗等。该类药物对皮肤,毛发和指甲具有特殊的毒副反应,最常见的包括痤疮样皮疹,皮肤瘙痒、手足综合征、脱发和色素沉着等,其中最突出的是类似痤疮的皮疹,一般在用药后两周内出现,多见于头皮、面部、颈部、胸背部等部位,对于轻度皮疹可局部涂抹皮肤外用药,同时保持身体清洁及皮肤湿润,通常可明显缓解。多靶点的酪氨酸激酶抑制剂索拉菲尼和舒尼替尼可引起手足综合征,其中索拉菲尼引发3-4级手足综合征的发生率为6%,其表现为同感强烈,皮肤功能丧失,对于此类患者需要停药,需待毒性反应降低为1级后再回复原用药剂量。


因此,在口服靶向治疗药物之前应先告知病人服药后可能出现的皮肤不良反应相关症状,并叮嘱患者养成良好的生活习惯并且避免日晒。患者对于皮肤不良反应一般可耐受,其防治首先应确定病变程度,轻度及中度不良反应可进行简单的临床处理,不需要更改药物剂量。而经处理后不能缓解的重度皮疹则考虑减量或者停药。


心血管毒性

心血管不良反应主要包括高血压、心肌缺血/梗死、左心室射血分数下降及Q-T间隔延长等,可发生于多种靶向药物。单克隆抗体曲妥珠单抗主要应用于HER2过度表达的乳腺癌患者,心脏毒性为该药最常见的不良反应,其主要症状包括心悸、气促、心率失常等。因此,在使用该药前,应对患者的心功能状况进行评估,了解患者是否存在心脏疾病,在治疗期间应监测左心室功能,当曲妥珠单抗与化疗药物同时使用时,心衰发生率显著升高,因此应避免同时使用紫杉醇或蒽环类药物。一旦出现典型的心功能不全时,应停止治疗,并积极进行急救处理。


抗VEGF单克隆抗体贝伐珠单抗主要影响血管内皮细胞生成和增殖,可显著增加所有级别高血压的发生率,其对血压的影响具有剂量依赖性。高剂量组的发生率显著高于低剂量组,所以对高血压病史者要慎用。对于血压过高的患者,在用药前应遵循个体化的原则给予抗高血压药物控制血压,同时建议在用药期间监测血压。舒尼替尼及索拉菲尼的使用可增加高血压的发生率,多为轻至中度,在治疗期间也应密切注意血压变化。另外,舒尼替尼引起左心室射血分数下降的发生率为10%,对于存在慢性心脏疾病,心动过缓和电解质紊乱的患者应慎重选择并应定期监测心电图和电解质。


肠胃道毒性

此类反应在分子靶向药物的治疗中很常见,包括恶心、呕吐、食欲减退及腹泻等症状。在使用吉非替尼及厄洛替尼的治疗中,40%-60%的患者会发生腹泻,并有研究证实对于有消化性溃疡病史的晚期非小细胞肺癌患者,使用厄洛替尼会增加胃肠道出血的风险。腹泻一般会持续至治疗结束后数日,其严重程度与用药剂量相关,通常建议患者通过饮食调节减轻症状。在用于治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌的间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂克唑替尼的临床试验中,最常见的不良反应为恶心与呕吐,多为1-2级,大部分患者耐受良好,且采取餐后用药的方式可以减少其发生。

其它

甲磺酸伊马替尼可引起水肿和水钠潴留,发生率为50%,尤以眼睑水肿常见,轻微水肿可不做任何处理,严重水肿则考虑给予利尿剂对症处理或减停药;甲磺酸伊马替尼、吉非替尼和利妥昔单抗可引起眼睑炎等症状,但程度较为轻微,一般不影响治疗;克唑替尼在临床试验中常出现视力障碍,包括视觉缺陷、视力模糊及复视等,其不适感会在停药后消失;使用索拉菲尼、吉非替尼、厄洛替尼等药物可引起口腔黏膜炎及口腔溃疡,保持口腔卫生及用无刺激性口腔清洁剂进行口腔消毒可预防并治疗相关症状。


分子靶向药物少见的不良反应及其处理对策


血栓栓塞

血栓栓塞包括动脉血管栓塞(ATE)和静脉血管栓塞(VTE)。恶性肿瘤患者是血栓栓塞的高危人群,而主要影响血管内皮细胞生成和增殖的抗VEGF药物,可使基质下的促凝血磷脂暴露。因此,使用贝伐单抗会明显增加ATE及VTE的风险。ATE主要包括脑梗死、短暂脑缺血发作、心肌梗塞等。为防止血栓栓塞的发生,在治疗期间应鼓励病人多下床活动,定时对下肢进行局部按摩,并密切监测患者的血压及血栓栓塞相关症状的情况,特别是年龄大于65岁的老年患者,如出现血栓发生的症状和体征,应给予正确的溶栓抗凝治疗。一旦发生ATE,应永久停用抗VEGF药物。


胃肠道穿孔

胃肠道穿孔是少见但却对患者生命具有潜在威胁的不良反应,其典型症状包括腹痛、恶心、呕吐、便秘、发热等。在贝伐单抗联合化疗药物的治疗中,2%-4%的患者可发生胃肠道穿孔。目前已知的胃肠道穿孔高危因素包括局部缺血或粘膜破损。因此,患者在治疗前应进行风险评估,有慢性炎症性疾病、消化性溃疡病史及同时使用皮质类固醇、非甾体抗炎药都预示着可能发生胃肠穿孔。因此,对出现胃肠穿孔的患者应永久停药,并请专科医生会诊。


肝毒性

多数靶向药物在肝脏内代谢,肝毒性的具体表现包括胆红素升高,转氨酶升高、肝炎等。在使用甲磺酸伊马替尼治疗的最初3个月,通常会发生转氨酶升高,而3-4度转氨酶升高的发生率为1%-1.5%,现已有患者因严重肝损伤导致死亡的病例报道。厄洛替尼经肝脏代谢和胆道分泌,治疗过程中易发生肝损伤,最常见的肝脏不良反应为3或4级,并有患者在治疗中因肝肾综合征和急性肝功能衰竭而死亡的报道。


建议对使用靶向药物的患者进行肝功能监测,特别是Child-Pugh B、C级和使用CYP3A4/CYP3A5抑制剂(酮康唑、伊曲康唑、环丙沙星等)的患者,若转氨酶值高于正常值上限5倍,应先中断甲磺酸伊马替尼的治疗,待转氨酶恢复正常时可继续治疗,但应减少剂量;而当转氨酶值再次高于正常值上限5倍时,应终止治疗。若总胆红素增加1倍和/或转氨酶增加2倍,应中断或停止厄洛替尼的治疗。在治疗期间应避免合用可导致肝损伤的药物和食物,如对乙酰氨基酚和乙醇等


血液学毒性

舒尼替尼的不良反应包括具有与化疗药物类似的血液学毒性,主要表现为中性粒细胞减少及血小板减少。有研究指出舒尼替尼与其他靶向药物联用时,血液学毒性加剧,因此并不推荐舒尼替尼与贝伐单抗联合使用。在治疗期间应叮嘱患者注意休息,减少会客、减少感染机会、同时建议复查血象,以便根据患者情况对给药剂量进行调整。


与蛋白酶体抑制剂硼替佐米治疗相关的血小板减少见于大多数患者,一般在用药的第1-14天下降,第11天降至最低值,在第15-21天恢复用药前水平。其中3度和4度血小板减少的发生率分别为20%和17%。血液学毒性发生率较高,特别是在与其他化疗药物联合使用时,但也易于控制,可通过预防性血小板输注减少出血风险,而无需减量治疗,但如果患者在治疗期间发生4度以上血小板减少,则应暂停使用硼替佐米


蛋白尿

蛋白尿是VEGF抑制剂共同的不良反应,肾小球足细胞表达的VEGF是维持肾小球内皮细胞正常结构和功能所必须的,抑制了VEGF可破坏肾小球滤过屏障,最终形成蛋白尿。在贝伐单抗联合化疗治疗的临床研究中提示使用贝伐单抗可增加蛋白尿发生的风险。在索拉菲尼治疗肝癌及舒尼替尼治疗肾癌的相关临床试验中也有患者出现相关性蛋白尿的报道。蛋白尿通常呈可逆性,大多数无症状,对于接受VEGF抑制剂治疗的患者应密切检测肌酐、肾功能、血压和蛋白尿,对出现蛋白尿的病人应控制其蛋白摄入并嘱其注意休息。一旦出现了肾损伤或者肾病综合征,则必须停药并进行积极的对症治疗。


神经系统毒性

有些靶向药物的长期应用可导致神经系统的不良反应,虽然并不常见,但若发生时处理不当,可使患者留下神经系统后遗症甚至导致死亡,故应当引起足够的重视。


1、可逆性后脑白质病综合征(RPLS)

RPLS是VEGF抑制剂的一种少见但是十分严重的不良反应,最早见于贝伐单抗,发生率约为0.1%,其主要表现为头痛、癫痫发作、嗜睡、不同程度意识障碍及视觉异常。治疗应去除病因,再对症处理,一旦经影像学确诊发生RPLS,应立即停药,再给予降压等对症治疗,一般会在数天内好转,此病预后良好。


2、进行性多灶性白质脑病(PML)

PML是一种亚急性脱髓鞘性疾病,常见于免疫系统功能受到严重抑制的患者,最常出现的症状为视觉障碍、肌无力和认知功能的改变,其致死率高,大部分患者在发病后3-6个月内死亡。PML的发病率虽然较低,但由于其病情进展迅速,且目前尚无可靠的预防措施及有效的治疗方法,患者的预后往往极差。在利妥昔单抗的治疗过程中,如果患者出现神经症状,应考虑请神经科医师会诊,并进行相关检查。对于确诊为PML的患者,应停止使用利妥昔单抗,同时采取积极的抗病毒治疗,以尽早重建机体免疫系统。


呼吸系统毒性

间质性肺炎(ILD)是一组主要累及肺间质、肺泡和(或)细支气管的肺部弥漫性疾病,其主要临床表现为干咳、不同程度的呼吸困难、限制性通气障碍及弥散功能减低、伴低氧血症。ILD多发生于使用吉非替尼治疗的4周内,有研究认为,EGFR抑制剂在抑制肿瘤组织EGFR的同时,也抑制器官上皮细胞的生长及其损伤的修复,是免疫炎症反应失控,导致发生ILD。


因此,在用药期间应定期进行胸部X线和CT检查。对于高龄、吸烟、PS评分差、有心血管病及放疗史的患者,应慎用吉非替尼;如出现不能用原发病解释的咳嗽,气短等呼吸道症状时要考虑间质性肺炎的可能,并及时进行进一步的检查;一旦确诊为吉非替尼所致的ILD,需立即停药并积极应用高剂量糖皮质激素治疗,以避免造成肺部的不可逆病变。


甲状腺功能减退

甲状腺功能减退在使用舒尼替尼的治疗中较为常见。有研究显示甲状腺功能减退的发生率随着舒尼替尼治疗周期的延长而逐步升高。因此,推荐在每个治疗周期的第1天与第28天均进行甲状腺功能监测,以便于掌控整个治疗周期内激素水平的变化,从而尽早发现潜在甲状腺功能异常。


在使用舒尼替尼治疗期间应注意检查促甲状腺激素(TSH),而在使用其它靶向药物治疗期间如出现相关临床症状,也应进行TSH检查。治疗过程中,对于TSH高于正常上限,但<10 mIU·L-1者,建议严密随访;若TSH>10 mIU·L-1,则可根据患者年龄,有无心脏疾病等因素,及时给予左旋甲状腺素进行激素替代治疗,同时根据临床及实验室结果对用药剂量进行调整。激素替代疗法可使以疲乏为主的大部分症状得以改善,因此一般不建议减量或停用药物。


小结

靶向抗肿瘤药物的疗效显著,在临床得到了广泛应用,但其上市时间较短,需密切关注在用药期间出现的各种不良反应。虽然大多数不良反应可以得到有效处理,但严重甚至危及生命的不良反应仍是临床上需要防范的首要问题,我们应当充分意识到靶向抗肿瘤药物不良反应的多样性和严重性,注意用药细节,使这类药物更好地发挥作用,为患者带着更多的临床获益。 


参考文献:贾守薇, 刘韬, 黄红兵. 分子靶向抗肿瘤药物的不良反应及其处理对策[J]. 肿瘤药学, 2014(1):2-9.


附:史上最全癌症靶向药!「收藏、参考」

温馨提示:肿瘤靶向药的选择和患者肿瘤原发位置,肿瘤基因突变类型息息相关,请咨询专业医疗人员,勿擅自选择靶向药。



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