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深度解析:PD-L1 MSI TMB 谁才是最好的免疫治疗生物标志物?
发布者:admin浏览次数:发布时间:2021-04-08
什么是免疫治疗?
恶性肿瘤是机体正常细胞恶变的产物, 具有不断增殖并有可能在体内转移的特点。为了生存和生长, 肿瘤细胞能够采用不同策略抑制人体的免疫系统, 使其不能正常地杀伤肿瘤细胞, 从而在抗肿瘤免疫应答的各阶段得以幸存。
人体免疫系统中负责监督和杀伤肿瘤细胞的主要细胞亚群包括杀伤性 T 细胞和 NK 细胞, 当肿瘤细胞在人体内无序分化并不受控制地增殖, 而杀伤细胞活性减弱, 不能有效地清除肿瘤细胞, 重大疾病就发生了。
 
目前,PD-1/PD-L1抑制剂已经在美国FDA已获批包括恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、原发性纵膈大B细胞淋巴瘤、尿路上皮癌、结直肠癌、胃癌、肝癌、高微卫星不稳定性(MSI-H)癌症、宫颈癌、梅克尔细胞癌等十几个癌种的多个适应症。
 

 
但是单药使用PD-1/PD-L1抑制剂,有效率为20%-40%。(经典型霍奇金淋巴瘤例外,该癌种单药使用PD-1,有效率高达80%)。
 
如何预测免疫检查点抑制剂疗效
目前较为科学深入研究跟PD-1抗体疗效相关性较大的生物标志物(Biomarkers)主要包括:PD-L1表达、肿瘤突变负荷(TMB)和卫星不稳定性(MSI)。
 
具有这些分子特征,PD-1的疗效会更好
 
1、PD-L1表达阳性
PD-L1表达程度分为三个等级:高表达(≥50%)、表达(≥1%)和不表达(<1%),高表达的患者使用PD-1/PD-L1抑制剂效果较好,因此PD-L1高表达的实体瘤患者推荐使用,表达及不表达的实体瘤患者可根据具体情况选择使用。
● PD-L1表达预测疗效
以非小细胞肺癌(NSCLC)为例,NCCN指南中明确提出对于无明确驱动基因突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者可以进行PD-L1的检测,筛选可用PD-1抑制剂Keytruda或PD-L1抑制剂Tecentriq。
 
同时,在NSCLC的 NCCN 2018 V3版,指出在驱动突变的NSCLC的PD-L1检测及后续治疗方面,不再推荐一些驱动突变TKI(如ALK/EGFR/ROS-1/BRAF等突变)治疗进展患者的后续诊疗选择PD-L1检测及PD-1免疫治疗药物。不过有数据显示,PD-L1免疫抑制剂对驱动突变的患者有效。
● PD-L1表达结果如何用药
1.PD-L1表达≥50%,Keytruda。
2.PD-L1表达≥1%,Keytruda或Tecentriq。
3.PD-L1表达<1%,Opdivo或Tecentriq。
4.PD-L1表达未知,Opdivo或Tecentriq。
 
2、肿瘤突变负荷(TMB)高
肿瘤突变负荷(TMB)是一种定量的生物标志物,它反映了肿瘤细胞所携带的突变总数。具有高TMB的肿瘤细胞具有较高的新抗原水平,这被认为可以帮助免疫系统识别肿瘤并刺激抗肿瘤T细胞的增殖和抗肿瘤反应。
 
目前为止,学术界都认为直接测定肿瘤组织中的突变数量,也就是肿瘤突变负荷(TMB),是可以预测PD-1抗体等免疫治疗的疗效的。
 



 
此前,JohnsHopkins Kimmel癌症中心的研究人员曾在《新英格兰医学杂志》上公开发文:表示“突变负荷”或肿瘤DNA中存在的突变数目是预测检查点抑制剂的这类免疫疗法针对不同癌症产生反应的良好标志物。
 
近期,《Journal of Clinical Oncology》杂志发表了一项重要的研究结果,对240名在美国纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心接受PD-1药物治疗的晚期肺癌患者数据进行汇总和分析。结果发现,肿瘤突变负荷TMB越高,患者的有效率越高、生存期越长—TMB数值高于中位数的患者,治疗有效率为38.6%;TMB数值低于中位数的患者,治疗有效率为25.1%。此外,分析PD-1药物获益及未能获益的两组患者的TMB,发现明显差异:获益患者中位8.5个突变/Mb vs 未获益患者 6.6个突变/Mb。
 
2018年2月5日,BMS宣布Checkmate-227最新研究结果,在肿瘤突变负荷高(≥10个突变/Mb)的非小细胞肺癌患者的一线治疗中,PD-1联合CTLA-4相比于化疗,显示出具有高度统计学意义的无进展生存期益处,而与PD-L1表达如何无关。
 
 

总之,TMB的意义在于:过去因为PD-L1表达而限制于接受PD-1免疫治疗的患者,可以通过TMB的检测,有机会接受免疫治疗。
 
3、MSI-H/dMMR的患者
2017年5月美国FDA宣布:加速批准PD-1抗体,Pembrolizumab(帕博利珠单抗,Keytruda,可瑞达/键痊得,简称“K药”)用于确定有高度微卫星不稳定性(MSI-H)或错配修复基因缺陷(dMMR)的不可切除的或转移性实体肿瘤患者。这是FDA首次批准不以肿瘤部位为参考,仅依靠生物标志物来进行的治疗方案。
 
也就是说,MSI-H的病人,接受PD-1抗体治疗,有效率高,而MSS的病人,则有效率低。
 
带有MSI-H/dMMR变异的肿瘤分布非常广泛,出现在结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、肝细胞癌、壶腹癌、甲状腺癌、皮肤癌、卵巢癌、子宫颈癌、食管腺癌、软组织肉瘤、头颈部鳞癌、肾细胞癌、尤文氏肉瘤、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌等多个癌种中。也就是说,上述肿瘤患者均有可能从免疫治疗中获益。
 
以上3个生物标志物只要有任何一个有表达/高/不稳定,在排除驱动基因突变后,均可选择PD-1治疗。
 
免疫疗法是近几年肿瘤治疗研究领域的热点,其中PD-1/PD-L1检查点抑制剂在癌症治疗中取得了令人瞩目的成果。医臻基因基于现有测序平台开展广泛的肿瘤NGS基因检测,力求为临床对肿瘤患者的精准诊疗提供更有利条件,为患者个体化的用药方案提供更多的参考建议,其中包括肿瘤639、447、800基因,可实现与肿瘤相关的化疗药物、靶向药物、免疫药物的敏感性和毒副作用全面判读,能够更好的辅助临床预测获益情况,指导患者进行个性化治疗。

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