029-89104488
结直肠癌丨左右半结直肠癌差异性及临床治疗理念
发布者:admin浏览次数:发布时间:2021-01-14
结直肠癌是最常见的消化道恶性肿瘤之一,世界范围内其发病率居所有恶性肿瘤的第三位。近年来,随着研究的不断深入,人们发现左、右半结肠癌的疾病特征并不一致。前者发病率持续上升,而后者发病率则持续下降,两者在预后、对治疗的反应等方面也存在较大的差异。
 


左半和右半结肠的胚胎起源并不相同
 
右半结肠癌:包括盲肠、升结肠和横结肠右半部,发生于胚胎的中原肠,多见于女性、高龄患者,合并症更多见,确诊时患者临床分期一般较晚,肿瘤较大。病理类型早期癌多为息肉型,中晚期癌多为低分化腺癌、粘液腺癌(印戒细胞癌);
 
左半结肠癌:包括横结肠左半部、降结肠和乙状结肠,常发生于胚胎后原肠,多见于男性、年轻患者,合并症相对少见。确诊时患者临床分期相对较早,肿瘤相对较小。病理类型早期癌多为平坦型,分化程度一般较好。
 
临床表现的差异
 
由于胚胎来源及解剖结构的不同,左右半结肠肿瘤在临床症状上存在较大差异。右半结肠癌多见于女性、高龄患者,合并症更多见。临床表现有乏力、体重下降、厌食、不明原因发热、贫血等,就诊时患者临床分期一般较晚。病理类型早期癌多为息肉型,中晚期癌多为低分化腺癌、粘液腺癌(印戒细胞癌),预后差。
 
左半结肠癌多见于男性、年轻患者,合并症相对少见。临床多表现为排便习惯改变、血便、粘液便、里急后重、腹部肿块等,全身症状较少。就诊时患者临床分期相对较早。病理类型早期癌多为平坦型,分化程度一般较好,预后好。此外,左半结肠癌更容易发生同时性肝转移(7.1% vs 11.6% ),且往往转移至左半肝,而右半结肠癌发生肝转移时易转移至右半肝。
 
致癌机制的差异
 
分子遗传学研究表明结肠癌的致病机制主要是基因组不稳定,即染色体不稳定(CIN)、微卫星不稳定(MSI)及表观遗传学改变(epigenetic changes)。CIN主要表现为染色体结构或数目的异常,涉及大量基因的变异,包括致癌基因的激活(如KRAS突变)以及抑癌基因的失活(如p53、DCC/SMAD4和APC等),是经典的传统腺瘤-癌变途径。约70%~80%的结直肠癌可见CIN。
 
MSI是发生在核苷酸水平的不稳定,主要表现为微卫星序列中重复单位的增加或减少,涉及错配修复基因MLH1/MSH2的突变、启动子甲基化、生长调节相关基因的突变(如Ⅱ型TGF-B、IGF2R、PTEN、BAX等)。MSI在散发性结肠癌中发生率约为15%,其中Ⅱ期约为20%、Ⅲ期约为12%、Ⅳ期约为4%,分期越早,发生率越高。
 
表观遗传学改变是指基因序列不发生变化,基因表达发生了可遗传的变化,涉及DNA甲基化、组蛋白修饰、基因印记、microRNA等。研究显示启动子区域CpG岛甲基化(CIMP)在结肠癌的发生、发展过程中发挥重要作用,尤其是在肿瘤早期阶段,发生率约为15%~20%。多项研究显示,这三种途径与原发肿瘤的位置明显相关,CIN途径多见于左半结肠癌,而MSI途径、表观遗传学改变的CIMP途径多见于右半结肠癌。
 
分子学特征的差异
 
结肠癌的分子分型对其预后判断及治疗决策越来越重要。目前临床上比较常用的分子靶标主要包括KRAS、BRAF、MSI、CIMP等。
 
研究显示,BRAF突变、MSI-H、CIMP-H均与锯齿状息肉癌变途径呈明显相关性,三者之间亦有一定相关性,均多见于右半结肠癌中。值得注意的是,BRAF突变、MSI-H、CIMP-H的发生频率沿升结肠到直肠呈线性升高趋势,而盲肠癌的分子表达并不遵循这种趋势,其可能存在不同于其他部位结肠癌的致癌途径。这说明左右半结肠癌的分子学特征并不是在结肠脾曲发生一个突然的改变,而是由左至右逐渐发生改变,临床研究将结肠癌进一步细化是有必要的。
 
疗效差异
 
目前关于左右半结肠癌疗效差异方面的研究主要局限于靶向治疗领域。NCIC CTG CO.17研究显示,难治性结肠癌患者随机接受最佳支持治疗(BSC)或BSC+西妥昔单抗治疗,在BSC+西妥昔单抗治疗组,左半结肠癌较右半结肠癌在总生存时间(OS)及无进展生存时间(PFS)上均具有优势,PFS优势更显著。
 
在AIO KRK-0104试验中,KRAS野生型的转移性结肠癌患者接受一线化疗联合西妥昔单抗治疗,左半结肠癌OS和PFS均明显优于右半结肠癌。
 
贝伐珠单抗是结肠癌常用靶向治疗药物。NCT00212615试验显示mCRC患者接受一线XELOX方案联合贝伐珠单抗治疗,左半结肠癌中位PFS及中位OS均优于右半结肠癌。2014年美国临床肿瘤学会(ASCO)大会报道的FIRE-3研究显示,KRAS野生型的转移性结肠癌患者接受一线FOLFIRI方案联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗治疗,贝伐珠单抗治疗组左、右半结肠癌在PFS上差异不明显,而在OS上左半结肠癌较右半结肠癌略有优势。
 
FIRE-3试验与CALGB80405研究均为“头对头”比较西妥昔单抗或贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案一线治疗KRAS野生型转移性结肠癌患者疗效的随机对照Ⅲ期临床研究。在亚组分析中,FIRE-3试验原发于左半结肠癌者西妥昔单抗治疗对比贝伐珠单抗获得了更长的生存获益(38.7个月vs.28.0个月);原发于右半结肠癌者贝伐珠单抗较西妥昔单抗显示出了更好的生存获益(22.7个月vs.16.1个月)。2016年ASCO大会最新报道了CALGB80405研究的进一步分析结果,与FIRE-3试验结论相似,原发于左半结肠癌者西妥昔单抗治疗对比贝伐珠单抗获得了更长的生存获益(36个月vs.31.4个月);而原发于右半结肠癌者贝伐珠单抗较西妥昔单抗显示出了更好的生存获益(24.2个月vs.16.7个月)。因此,对于左半结肠癌来说,如果KRAS野生型,首选西妥昔单抗治疗可能较好;对于右半结肠癌来说,首选贝伐珠单抗治疗可能获益更多。
 
关于接受单纯化疗时左半结肠癌的化疗疗效是否优于右半结肠癌目前研究较少。本中心一项研究结果显示,回盲部组、升结肠+结肠肝曲组、横结肠+结肠脾曲组、降结肠+乙状结肠组、直肠组的一线化疗有效率分别为21.3%、35.6%、14.3%、41.3%和32.6%,可见回盲部组和横结肠+结肠脾曲组的一线有效率最低,而降结肠+乙状结肠组有效率最高(P=0.028)。
 
复发转移的差异
 
结肠癌患者在确诊时约有20%已发生远处转移,左右半结肠癌远处转移的好发部位不同,左半结肠癌易发生肝、肺、骨转移,而右半结肠癌更易发生腹膜、肠系膜、腹膜后转移。肝脏是结肠癌最常见的转移部位,左右半结肠癌转移至肝脏的分布规律及频率受门脉分流的影响,左半结肠癌易转移至左半肝,而右半结肠癌往往转移至右半肝。值得注意的是左半结肠癌更容易发生同时性肝转移,有研究认为左半结肠是结肠癌同时性肝转移的一个独立危险因素。
 
结肠癌根治术后局部复发多在3年内,影响因素主要有肿瘤分期、组织学分级、血管及淋巴管侵犯、神经侵犯、切缘、淋巴结清扫范围等。此外,原发肿瘤的位置对结肠癌根治术后局部复发率也有影响。Park等、Green等的研究显示,右半结肠癌根治术后3年及5年的局部复发率均高于左半结肠癌。
 
预后的差异
 
肿瘤的位置与结肠癌预后的关系目前尚有争议。近年的一些研究逐渐显现出左右半结肠癌在生存方面的差异:右半结肠癌相对于左半结肠癌来说平均生存时间更短,5年生存率更低。即使校正了性别、年龄、临床分期、病理类型、治疗等与肿瘤预后相关的因素后,右半结肠癌仍显示出较左半结肠癌更差的预后。这表明由于胚胎来源、解剖结构、生理功能等的差异,右半结肠癌可能具有更差的生物学行为。
 
但也有部分研究显示:左右半结肠癌术后5年的OS、无病生存时间(DFS)无明显差异,仅在分层分析发现早期右半结肠癌的OS及DFS高于左半结肠癌,而晚期右半结肠癌的OS、DFS低于左半结肠癌。这可能是因为从结肠腺瘤到晚期结肠癌这一演变发展过程中发生的一系列分子事件导致晚期结肠癌的分子特征已完全不同于早期结肠癌,从而导致其在治疗转归、预后等生物学行为方面的不同。
 
总之,目前左右半结肠癌无论致病基因、临床表现和预后上均存在明显差异,医臻基因可为肠癌患者提供肠癌精准治疗药物遴选方案及基因检测,通过对结直肠癌进行更加精细的分子分型和宿主免疫状态的评估,让药物的个体化治疗为患者带来更大的生存获益。

友情链接

友链合作